UACH > VÝZKUM > Chemie sloučenin bóru > Farmakologicky relevantní klastrové sloučeniny boru

Farmakologicky relevantní klastrové sloučeniny boru


Návrh a syntéza farmakologicky relevantních klastrových sloučenin boru

Kontaktní osoba: Bohumír Grüner

Vědci z Oddělení syntéz ÚACh hrají klíčovou roli v širší multioborové spolupráci zaměřené na návrh a vývoj biologicky aktivních karboranů a metallakarboranů, na níž spolupracují s týmy z ÚMG AV ČR, ÚOChB AV ČR, BFÚ AV ČR a Ústavem Molekulární a Translační Medicíny při Universitě Palackého University v Olomouci (ÚMTM). Prvotní vývoj specifických inhibitorů enzymu HIV Proteáza poskytl inspiraci pro hledání dalších vhodných farmakologických cílů pro chemickou intervenci pomocí borových klastrů. Bylo zjištěno, že sulfamidovou skupinou substituované karborany poskytují nadějný selektivní účinek vůči enzymu karbonická anhydráza IX [1,2]. Přítomnost tohoto enzymu je vázána na povrch buněk hypoxických nádorů a patří v současné době k validovaným cílům pro léčbu onkologických onemocnění a jejich diagnostiku. V průběhu posledních let byly vyvinuty nové syntetické metody pro pokročilé substituce atomů B a C ve skeletu (metala)karboranů [1-4]. Řada nově vyvinutých postupů umožnila syntézu substitučních derivátů karboranů and kobalt bis(dikarbollid)ového iontu s koncovou sulfamidovou [1,2], sulfonamidovou (či podobnou) skupinou, u níž je známo, že je schopna poskytovat silnou vazbu v aktivním místě CA-IX. Tyto nové anorganické inhibitory CA-IX jsou aktuálně dostupné ve třech až šesti reakčních krocích a vykazují nadějnou in vitro aktivitu s Ki hodnotami v intervalu nízkých nanomolárních hodnot (20 pM pro dosud nejúčinnější inhibitor). Nejlepší hodnoty selektivitního faktoru CAIX/ CAII dosahují aktuálně 668 (pro metallakarboran) a 1312 (pro karboran). Početné synchrotronové strukturní studie komplexů enzym-inhibitor, které jsou prováděny ve spolupráci s ÚMG AV ČR (Obr. 1 a 2), poskytují dobrá vodítka pro pochopení SAR. Další studium farmakologicky relevantních faktorů jako např.: in vitro cytotoxických vlastností, vazby na sérové proteiny, průniku přes buněčné membrány a in vivo toxikologických, farmakokinetických a aktivitních studií na myším xenotransplantátu, prováděné ve spolupráci s ÚMTM, potvrdilo nadějné vlastnosti sloučenin. Tyto inhibitory mohou být tudíž považovány za vhodné kandidáty pro další vývoj lékových formulací využitelných v léčbě onkologických onemocnění.

S ohledem na fakt, že znalosti o působení polyhedrálních látek na složky živých systémů jsou dosud značně omezené, výzkum v oblasti biologických látek probíhá současně s experimentálním, teoretickým a fyzikálně-chemickým studiem různých typů jejich interakcí s přírodními a modelovými systémy. Toto studium probíhá v rámci spolupráce ÚMTM, ÚMG, ÚOChB a BFÚ. Ve spolupráci s Jacobs Universitou v Brémách, SRN jsou studovány interakce substituovaných karboranů a iontových sloučenin založených na kobalt bis(dikarbollidu) a [B21H18]- s modelovými systémy β- a γ- cyklodextrinů [4]. Nedávno byla spuštěna spolupráce s BFÚ na pochopení redoxního chování látek ve vodném roztoku za využití elektrochemických metod. Aktuální cíle jsou zaměřeny na strukturní modifikace, které umožní snadnou a specifickou konjugaci s bio-makromolekulami a ladění elektrochemického okna a odezvy klastrových značek [5,6].

Obr. 1 Struktura metallakarboranového inhibitoru CB-31, který je vázán v aktivním místě enzymu CA-29 (CA-IX mimic). Stanovení struktury: J. Brynda, P. Řezáčová, ÚMG AV ČR, ÚOChB, AV ČR.

Obr. 1 Struktura metallakarboranového inhibitoru CB-31, který je vázán v aktivním místě enzymu CA-29 (CA-IX mimic). Stanovení struktury: J. Brynda, P. Řezáčová, ÚMG AV ČR, ÚOChB, AV ČR.

Obr. 2 Schématický překryv struktury metallakarboranového inhibitoru CB-30 v aktivním místě enzymu CA-29 (CA-IX mimic) se strukturně nejjednodušším inhibitorem na základě ortho-karboranu [1], obě látky nesou po jedné alkylsulfamidové skupině. Struktury poskytují vodítko pro vysvětlení pozorované vyšší aktivity v případě využití metallakarboranové platformy, a to v důsledku jejích lepších interakcí s oběma kapsami enzymu a mnohonásobným sterickým kontaktům v okolí aktivního centra. Stanovení struktury: J. Brynda, P. Řezáčová, ÚMG AV ČR, ÚOChB, AV ČR.

Obr. 2 Schématický překryv struktury metallakarboranového inhibitoru CB-30 v aktivním místě enzymu CA-29 (CA-IX mimic) se strukturně nejjednodušším inhibitorem na základě ortho-karboranu [1], obě látky nesou po jedné alkylsulfamidové skupině. Struktury poskytují vodítko pro vysvětlení pozorované vyšší aktivity v případě využití metallakarboranové platformy, a to v důsledku jejích lepších interakcí s oběma kapsami enzymu a mnohonásobným sterickým kontaktům v okolí aktivního centra. Stanovení struktury: J. Brynda, P. Řezáčová, ÚMG AV ČR, ÚOChB, AV ČR.

References

[1] J. Brynda, B. Grűner, P. Cígler, P. Řezáčová et al., Angew. Chem., Intl. Ed. Eng., 2013, 52, 13760-13763.
[2] Brynda; J., Cígler; P., Grűner; B., Maloy Rezáčová; P., Mader; P., Šícha; V., Bakardjiev; M., Holub; J., Džubák; P., Hajdúch; M. Carbonic anhydrase inhibitors and method of their production, United States Patent No.: 9,290,529; March 22, 2016. http://patents.com/us-9290529.html, EUR Patent No. 2771015, November 12, 2015.
[3] B. Grűner, V. Šícha, I. Císařová, Synthesis and structural characterization of polycyclic derivatives of cobalt bis(dicarbollide)(1-), Inorg. Chem., 54(7), 2015, 3148-3158.
[4] L. Fojt, M. Fojta, J. Holub. B. Grűner, R. Vespalec, Electrochemistry of different boranes, carbaboranes and their exo-skeletal hydroxy derivatives at the graphite carbon electrode in aqueous phosphate buffers, Electrochim. Acta. 2016, 205, 4-14.
[5] B. Grüner B., J. Brynda J., V. Das, V. Šícha, J. Štěpánková, J. Nekvinda, J. Holub, K. Pospíšilová, M. Fábry, P. Pachtl, V. Král, M. Kugler, V. Mašek, M. Medvedíková, S. Matějková, A. Nová, B. Lišková, S. Gurská, P. Džubák, M. Hajdúch, P. Řezáčová, Metallacarborane sulfamides: unconventional, specific, and highly selective inhibitors of carbonic anhydrase, J. Med. Chem., 2019, 62, 9560-9575
[6] El Anwar S., Assaf K., Begaj B., Samsonov M. A., Růžičková Z., Holub J., Bavol D., Nau W. M, Gabel D. and Grűner B., Versatile, one-pot introduction of nonahalogenated 2-ammonio-decaborate ions as boron cluster scaffolds into organic molecules; host-guest complexation with γ-cyclodextrin, Chem. Commun. 2019, 55, 13669 – 13672.