Farmakologicky relevantní klastrové sloučeniny boru

Kontaktní osoba: Bohumír Grüner

Vědci z Oddělení syntéz ÚACh hrají klíčovou roli v širší multioborové spolupráci zaměřené na vývoj biologicky aktivních karboranů a metallakarboranů, na níž se podílí návrhem a syntézou nekonvenčních biologicky aktivních látek. Biologické studie probíhají v rámci spolupráce týmy s ÚMG AV ČR, ÚOChB AV ČR, BFÚ AV ČR Brno, ÚMCh AV ČR, Ústavem Molekulární a Translační Medicíny při Universitě Palackého University v Olomouci (ÚMTM) a IKEM Praha.

Návrh a syntéza farmakologicky relevantních klastrových sloučenin boru
Nadějné výsledky ve vývoji specifických inhibitorů enzymu karbonická anhydráza IX (CA-IX)1 poskytly inspiraci pro pokračování výzkumu v oblasti s ohledem na použití látek v zobrazovacích metodách a hledání dalších vhodných farmakologických cílů pro chemickou intervenci pomocí borových klastrů. Přítomnost enzymu CA-IX je vázána na povrch buněk hypoxických nádorů a patří v současné době k validovaným cílům pro léčbu onkologických onemocnění a jejich diagnostiku.

Řada nově vyvinutých chemických postupů umožnila syntézu substitučních derivátů karboranů and kobalt bis(dikarbollid)ového iontu s koncovou sulfonamidovou (či podobnou) skupinou [2-4], u níž je známo, že je schopna poskytovat silnou vazbu s atomem Zn2+ v aktivním místě CA-IX. Tyto nové anorganické inhibitory CA-IX jsou aktuálně dostupné ve třech až šesti reakčních krocích a vykazují nadějnou in vitro aktivitu s Ki hodnotami v intervalu od nízkých nanomolárních až po pikomolární (20 pM pro dosud nejúčinnější inhibitor). Nejlepší hodnoty selektivitního faktoru CAIX/ CAII dosahují aktuálně 668 (pro metallakarboran) a 1312 (pro karboran) [5]. Souběžně prováděné strukturní, fyzikálně-chemické a teoretické studie komplexů enzym-inhibitor, které jsou prováděny ve spolupráci s IOCB CAS a ÚMG CAS (Obr. 1 a 2), poskytly dobré vodítko pro pochopení SAR [6-8].
Další studium farmakologicky relevantních faktorů jako např.: in vitro cytotoxických vlastností, vazby na sérové proteiny, průniku přes buněčné membrány a in vivo toxikologických, farmakokinetických a aktivitních studií na myším xenotransplantátu, prováděné ve spolupráci s ÚMTM, potvrdily nadějné vlastnosti sloučenin [5]. Tyto inhibitory mohou být tudíž považovány za vhodné kandidáty pro další vývoj lékových formulací využitelných v léčbě onkologických onemocnění. Navíc byla u iontových sloučenin prokázány možnost jejich využití pro účinný transport cytostatik jako Doxorubicin přes buněčnou membránu.

Multioborové a mezinárodní spolupráce

S ohledem na fakt, že znalosti o působení polyhedrálních látek na složky živých systémů jsou dosud značně omezené, výzkum v oblasti biologických látek probíhá současně s experimentálním, teoretickým a fyzikálně-chemickým studiem různých typů jejich interakcí s přírodními a modelovými systémy. Toto studium probíhá v rámci spolupráce ÚMTM, ÚMG, ÚOChB a BFÚ. Ve spolupráci s Constructor University v Brémách, SRN jsou studovány interakce substituovaných iontových klastrových sloučenin boru se supramolekulárními platformami, modelovými a přírodními buněčnými membránami a vybranými buněčnými liniemi. Nedávno bylo zjištěno, že objemné klastrové borátové anionty jsou schopny přenášet impermeabilní kationické proteiny přes buněčnou membránu.9, 10 Souběžně probíhá spolupráce s BFÚ CAS na pochopení redoxního chování látek ve vodném roztoku za použití elektrochemických metod a využití vybraných metallakarboranových strukturních bloků pro značení biomolekul. Aktuální cíle jsou zaměřeny na strukturní modifikace, které umožní snadnou a specifickou konjugaci s bio-makromolekulami a ladění elektrochemického okna a odezvy klastrových značek [11-13].

Publikace:

1. B. Grüner, J. Brynda, V. Das, V. Šícha, J. Štěpánková, J. Nekvinda, J. Holub, K. Pospíšilová, M. Fábry, P. Pachl, V. Kral, M. Kugler, V. Mašek, M. Medvědíková, S. Matějková, A. Nová, B. Lišková, S. Gurská, P. Džubak, M. Hajdůch and P. Řezáčová, J. Med. Chem., 2019, 62, 9560-9575.
2. J. Dvořanová, M. Kugler, J. Holub, V. Šícha, V. Das, J. Nekvinda, S. El Anwar, M. Havránek, K. Pospíšilová, M. Fábry, V. Král, M. Medvedíková, S. Matějková, B. Lišková, S. Gurská, P. Džubák, J. Brynda, M. Hajdůch, B. Grüner and P. Řezáčová, European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 200, 13.
3. J. Nekvinda, M. Kugler, J. Holub, S. El Anwar, J. Brynda, K. Pospíšilová, Z. Růžicková, P. Řezáčová and B. Grüner, Chem.-Eur. J., 2020, 26, 16541-16553.
4. B. Grüner, M. Kugler, S. El Anwar, J. Holub, J. Nekvinda, D. Bavol, Z. Růžicková, K. Pospíšilová, M. Fábry, V. Král, J. Brynda and P. Řezáčová, ChemPlusChem, 2021, 86, 352-363.
5. M. Kugler, J. Nekvinda, J. Holub, S. El Anwar, V. Das, V. Šícha, K. Pospíšilová, M. Fábry, V. Král, J. Brynda, V. Kašička, M. Hajdůch, P. Řezáčová and B. Grűner, ChemBioChem, 2021, 22, 2741-2761.
6. M. Kugler, J. Holub, J. Brynda, K. Pospíšilová, S. El Anwar, D. Bavol, M. Havránek, V. Král, M. Fábry, B. Grüner and P. Řezáčová, J. Enzym. Inhib. Med. Chem., 2020, 35, 1800-1810.
7. J. Fanfrlík, J. Brynda, M. Kugler, M. Lepšik, K. Pospíšilová, J. Holub, D. Hnyk, J. Nekvinda, B. Grűner and P. Řezáčová, Phys. Chem. Chem. Phys., 2023, 25, 1728-1733.
8. V. Šolínová, J. Brynda, V. Šícha, J. Holub, B. Grűner and V. Kašička, Electrophoresis, 2021, 42, 910-919.
9. Y. Chen, A. Barba-Bon, B. Grüner, M. Winterhalter, M. A. Aksoyoglu, S. Pangeni, M. Ashjari, K. Brix, G. Salluce, Y. Folgar-Cameán, J. Montenegro and W. M. Nau, J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 13089-13098.
10. G. Salluce, Y. Folgar-Cameán, A. Barba-Bon, I. Niksic-Franjic, S. El Anwar, B. Grüner, I. Lostalé-Seijo, W. M. Nau and J. Montenegro, Angew. Chem.-Int. Edit., 2024, 63, 9.
11. S. El Anwar, L. Pazderová, D. Bavol, M. Bakardjiev, Z. Ružičková, O. Horáček, L. Fojt, R. Kučera and B. Grüner, Chem. Commun., 2022, 58, 2572-2575.
12. L. Fojt, B. Gruner, J. Holub, L. Havran and M. Fojta, J. Electroanal. Chem., 2022, 910, 8.
13. L. Fojt, J. Nekvinda, S. El Anwar, B. Grüner, L. Havran and M. Fojta, Electroanalysis, 2020, 32, 1859-1866.